Page 110 - Perdih, Andrej, Katja Lakota, Alja Prah. 2020. Strukture bioloških molekul. Univerzitetni učbenik z recenzijo in navodila za vaje. Koper: Založba Univerze na Primorskem.
P. 110
andrej perdih, katja lakota, alja prah
1. CIKEL RACIONALNEGA NAČRTOVANJA UČINKOVIN
Molekularno ozadje delovanja biološko aktivnih spojin si lahko predstavljamo kot ugodno
komplementarnost v geometrijskih in elektrostatskih karakteristikah takega liganda, ki je
navadno majhna molekula, in njegovega vezavnega mesta na tarčni biološki makromolekuli,
navadno proteinu, ki vodi do spremembe fiziološke funkcije tarče in potencialno terapevtskega
učinka.
Odkrivanje in načrtovanje zdravilnih učinkovin (ang. drug discovery oz. development) sta že
dolgo prisotna in sta se pričela kot naključno iskanje molekul z zdravilnimi lastnostmi. Omenjeni
način danes vedno bolj nadomešča usmerjeno racionalno načrtovanje učinkovin, ki temelji na
razumevanju strukture in funkcije biološke tarče. Za uspešnost tega pristopa so še posebej
pomembne metode določanja 3D struktur bioloških markomolekul, ki smo jih spoznali v
prejšnjih poglavjih, kot sta proteinska kristalografija in NMR spektroskopija, saj dobljene
strukture lahko uporabimo pri racionalnemu načrtovanju zdravilnih učinkovin. Prav tako so v
ta namen uporabne tudi 3D proteinske strukture, ki jih dobimo z računskimi metodami.
Slika 1. Poenostavljena shema cikla načrtovanja novih zdravilnih učinkovin.
Načrtovanje biološko aktivnih molekul z določenimi makromolekulskimi interakcijami je
kompleksen izziv. Proces racionalnega načrtovanja učinkovin najpogosteje opišemo s cikličnim
procesom, imenovanim tudi cikel načrtovanja učinkovin (ang. drug design cycle), kot to
prikazuje Slika 1. V njem uporabimo strukturne podatke ali podatke o znanih ligandih za
načrtovanje in iskanje/rešetanje novih biološko aktivnih spojih t. i. zadetkov (ang. hit
molecules). Sledi ovrednotenje biološke aktivnosti izbranih molekul v različnih
eksperimentih/testiranjih in v optimalnem scenariju medtem pridobimo še nove strukturne
podatke o njihovi vezavi. S temi podatki pričnemo nov krog optimizacije začetnih spojin, tako z
vidika biološke aktivnosti kot fizikalno-kemijskih parametrov. V več iteracijah lahko na koncu
dobimo spojino z želenimi lastnostmi, predkliničnega kandidata, ki vstopi v predklinična in nato
klinična testiranja do zdravilne učinkovine. V tem poglavju bomo na kratko spoznali korake
načrtovanja v tem ciklu in kako v ta namen uporabimo 3D strukture proteinskih molekul.
110
1. CIKEL RACIONALNEGA NAČRTOVANJA UČINKOVIN
Molekularno ozadje delovanja biološko aktivnih spojin si lahko predstavljamo kot ugodno
komplementarnost v geometrijskih in elektrostatskih karakteristikah takega liganda, ki je
navadno majhna molekula, in njegovega vezavnega mesta na tarčni biološki makromolekuli,
navadno proteinu, ki vodi do spremembe fiziološke funkcije tarče in potencialno terapevtskega
učinka.
Odkrivanje in načrtovanje zdravilnih učinkovin (ang. drug discovery oz. development) sta že
dolgo prisotna in sta se pričela kot naključno iskanje molekul z zdravilnimi lastnostmi. Omenjeni
način danes vedno bolj nadomešča usmerjeno racionalno načrtovanje učinkovin, ki temelji na
razumevanju strukture in funkcije biološke tarče. Za uspešnost tega pristopa so še posebej
pomembne metode določanja 3D struktur bioloških markomolekul, ki smo jih spoznali v
prejšnjih poglavjih, kot sta proteinska kristalografija in NMR spektroskopija, saj dobljene
strukture lahko uporabimo pri racionalnemu načrtovanju zdravilnih učinkovin. Prav tako so v
ta namen uporabne tudi 3D proteinske strukture, ki jih dobimo z računskimi metodami.
Slika 1. Poenostavljena shema cikla načrtovanja novih zdravilnih učinkovin.
Načrtovanje biološko aktivnih molekul z določenimi makromolekulskimi interakcijami je
kompleksen izziv. Proces racionalnega načrtovanja učinkovin najpogosteje opišemo s cikličnim
procesom, imenovanim tudi cikel načrtovanja učinkovin (ang. drug design cycle), kot to
prikazuje Slika 1. V njem uporabimo strukturne podatke ali podatke o znanih ligandih za
načrtovanje in iskanje/rešetanje novih biološko aktivnih spojih t. i. zadetkov (ang. hit
molecules). Sledi ovrednotenje biološke aktivnosti izbranih molekul v različnih
eksperimentih/testiranjih in v optimalnem scenariju medtem pridobimo še nove strukturne
podatke o njihovi vezavi. S temi podatki pričnemo nov krog optimizacije začetnih spojin, tako z
vidika biološke aktivnosti kot fizikalno-kemijskih parametrov. V več iteracijah lahko na koncu
dobimo spojino z želenimi lastnostmi, predkliničnega kandidata, ki vstopi v predklinična in nato
klinična testiranja do zdravilne učinkovine. V tem poglavju bomo na kratko spoznali korake
načrtovanja v tem ciklu in kako v ta namen uporabimo 3D strukture proteinskih molekul.
110
