Page 111 - Perdih, Andrej, Katja Lakota, Alja Prah. 2020. Strukture bioloških molekul. Univerzitetni učbenik z recenzijo in navodila za vaje. Koper: Založba Univerze na Primorskem.
P. 111
strukture bioloških molekul
2. RAČUNALNIŠKO PODPRTO NAČRTOVANJE BIOLOŠKO AKTIVNIH MOLEKUL
Tehnike računske kemije, ki jih uporabljamo kot pomoč pri načrtovanju in iskanju novih
biološko aktivnih molekul, imenujemo virtualno rešetanje (ang. virtual screening - VS). VS je
definirano kot avtomatizirano preiskovanje knjižnic virtualnih molekul z uporabo računalniške
tehnologije, z namenom preiskati in zožiti obstoječi kemijski prostor na nekaj razredov spojin,
ki so z veliko verjetnostjo aktivne na preiskovani tarči. Metoda virtualnega rešetanja je
sorodna svoji eksperimentalni različici, rešetanju visokih zmogljivosti (ang. high-troughput
screening - HTS), le da pri VS različici »rešetamo« in iščemo spojine z računalnikom (in silico).
Slika 2 shematsko prikazuje splošen postopek virtualnega rešetanja.
Slika 2. Shema postopka virtualnega rešetanja.
Pred izvedbo virtualnega rešetanja je zelo pomembna priprava knjižnice 3D molekul, kjer vsako
molekulo opišemo z ustrezno konformacijo, včasih celo z nizom več konformacij. Zato
uporabimo generatorje tridimenzionalnih struktur, ki zgradijo smiselne 3D modele molekul.
Previdno moramo ovrednotiti kemijsko smiselnost dobljenih konformacij, pravilnost
protonacijskih vzorcev, aromatičnost, stereokemijo in upoštevati možne tavtomerne oblike
molekule. V primeru slabo in nepremišljeno pripravljenih virtualnih knjižnic je tudi uspeh
virtualnega rešetanja znatno manjši.
Knjižnice spojin, v katerih iščemo potencialno zanimive spojine, so stvarne (komercialne ali
korporativne knjižnice dostopnih spojin) ali pa virtualne. Pomembne so tudi knjižnice majhnih
fragmentov s spojinami, ki imajo molekulsko maso do okoli 200 Da. Pri načrtovanju in izgradnji
virtualnih knjižnic je potrebno paziti, da je načrtovane spojine možno sintetizirati, kar je ob
poznavanju ustreznih sinteznih poti z novejšimi programi za načrtovanje knjižnic že možno
predhodno ovrednotiti.
Glede na namen ločimo še splošne knjižnice spojin, ki so namenjene rešetanju različnih tarč in
vsebujejo veliko število strukturno zelo raznolikih spojin, ki jih je lahko tudi več milijonov.
Ciljane (ang. targeted) knjižnice spojin so namenjene za raziskave na družinah sorodnih tarč
(npr. na protein kinazah) ali pa na specifični tarči (npr. na CDK protein kinazi). Usmerjene (ang.
focused) knjižnice spojin poskušajo, glede na identificirano spojino vodnico, čim bolje zapolniti
kemijski prostor njenih možnih derivatov. V zadnjih letih se poleg knjižnic sinteznih molekul
pojavljajo tako javno dostopni viri kot komercialni ponudniki knjižnic spojin naravnega izvora.
111
2. RAČUNALNIŠKO PODPRTO NAČRTOVANJE BIOLOŠKO AKTIVNIH MOLEKUL
Tehnike računske kemije, ki jih uporabljamo kot pomoč pri načrtovanju in iskanju novih
biološko aktivnih molekul, imenujemo virtualno rešetanje (ang. virtual screening - VS). VS je
definirano kot avtomatizirano preiskovanje knjižnic virtualnih molekul z uporabo računalniške
tehnologije, z namenom preiskati in zožiti obstoječi kemijski prostor na nekaj razredov spojin,
ki so z veliko verjetnostjo aktivne na preiskovani tarči. Metoda virtualnega rešetanja je
sorodna svoji eksperimentalni različici, rešetanju visokih zmogljivosti (ang. high-troughput
screening - HTS), le da pri VS različici »rešetamo« in iščemo spojine z računalnikom (in silico).
Slika 2 shematsko prikazuje splošen postopek virtualnega rešetanja.
Slika 2. Shema postopka virtualnega rešetanja.
Pred izvedbo virtualnega rešetanja je zelo pomembna priprava knjižnice 3D molekul, kjer vsako
molekulo opišemo z ustrezno konformacijo, včasih celo z nizom več konformacij. Zato
uporabimo generatorje tridimenzionalnih struktur, ki zgradijo smiselne 3D modele molekul.
Previdno moramo ovrednotiti kemijsko smiselnost dobljenih konformacij, pravilnost
protonacijskih vzorcev, aromatičnost, stereokemijo in upoštevati možne tavtomerne oblike
molekule. V primeru slabo in nepremišljeno pripravljenih virtualnih knjižnic je tudi uspeh
virtualnega rešetanja znatno manjši.
Knjižnice spojin, v katerih iščemo potencialno zanimive spojine, so stvarne (komercialne ali
korporativne knjižnice dostopnih spojin) ali pa virtualne. Pomembne so tudi knjižnice majhnih
fragmentov s spojinami, ki imajo molekulsko maso do okoli 200 Da. Pri načrtovanju in izgradnji
virtualnih knjižnic je potrebno paziti, da je načrtovane spojine možno sintetizirati, kar je ob
poznavanju ustreznih sinteznih poti z novejšimi programi za načrtovanje knjižnic že možno
predhodno ovrednotiti.
Glede na namen ločimo še splošne knjižnice spojin, ki so namenjene rešetanju različnih tarč in
vsebujejo veliko število strukturno zelo raznolikih spojin, ki jih je lahko tudi več milijonov.
Ciljane (ang. targeted) knjižnice spojin so namenjene za raziskave na družinah sorodnih tarč
(npr. na protein kinazah) ali pa na specifični tarči (npr. na CDK protein kinazi). Usmerjene (ang.
focused) knjižnice spojin poskušajo, glede na identificirano spojino vodnico, čim bolje zapolniti
kemijski prostor njenih možnih derivatov. V zadnjih letih se poleg knjižnic sinteznih molekul
pojavljajo tako javno dostopni viri kot komercialni ponudniki knjižnic spojin naravnega izvora.
111
