Page 116 - Perdih, Andrej, Katja Lakota, Alja Prah. 2020. Strukture bioloških molekul. Univerzitetni učbenik z recenzijo in navodila za vaje. Koper: Založba Univerze na Primorskem.
P. 116
andrej perdih, katja lakota, alja prah
obravnavani molekularni sistem. Predstavlja povezavo med fizikalnimi teorijami, ki opisujejo
obnašanje atomov in molekul - kvantno mehaniko in molekulsko mehaniko ter klasično
termodinamiko. Temelji na ergodijski hipotezi, ki trdi, da je časovno povprečje poljubne količine
enako ansambelskemu povprečju te količine.
Enačbe statistične mehanike predstavljajo teoretično osnovo za razvoj cenilnih (ang. scoring)
funkcij, ki omogočajo hitrejše in enostavnejše napovedovanje vezavne konstante molekul, in
so enostavnejše od popolnoma fizikalno osnovanega pristopa izračuna. Cenilne funkcije so
uspešne le pod pogojem, da le-ta zelo dobro opredeli fizikalne sile, udeležene v interakciji, in
da je tridimenzionalna struktura receptorja znana.
Cenilne funkcije, ki ocenijo moč interakcij med ligandom in biološko makromolekulo, poskušajo
oceniti prosto energijo vezave. Najprej so razvili metode, ki so težile k čim bolj natančni
simulaciji fizikalno-kemijskega procesa vezave liganda na protein. Te metode uporabljajo
simulacije molekulske dinamike za generiranje ustreznih molekulskih ansamblov ligand-tarča
in omogočajo natančen izračun proste energije vezave z uporabo enačb statistične mehanike.
Metode, kot so perturbacija proste energije, termodinamska integracija in metoda počasne
rasti, so sicer zelo natančne, vendar žal tudi počasne in računsko zahtevne. V procesu
načrtovanja učinkovin jih zato uporabljamo redkeje.
Kasneje so razvili metode, ki se poslužujejo mnogih približkov in pri računu zanemarijo
določene aspekte vezave. Vsaka od skupin znanih cenilnih funkcij ima svoje prednosti in
slabosti in trenutno nobena ne izpolnjuje vseh pogojev idealne funkcije, ki naj bi bila zanesljiva,
natančna, robustna, splošno uporabna in fizikalno osnovana.
Cenilne funkcije delimo na tri skupine:
1. Cenilne funkcije, ki temeljijo na polju sil
2. Empirične cenilne funkcije
3. Cenilne funkcije, dobljene s pomočjo statistične mehanike
1. Cenilne funkcije, ki temeljijo na polju sil (ang. force-field scoring function) ocenijo interakcijo
kot vsoto neveznih van der Waalsovih in elektrostatskih členov – t. i. interakcijsko energijo, ki
ji dodajo še empirično izračunane solvatacijske prispevke. Te cenilne funkcije za izračun
uporabljajo empirična polja sil MM, ki smo jih že spoznali, kot sta npr. AMBER in CHARMM.
Izgradnja funkcije poteka navadno po dveh metodologijah.
Prva poizkuša dosledno opisati termodinamski cikel, ki opisuje nastanek kompleksa med
proteinom in ligandom, kar je zelo dolgotrajno. Drugi pristop pa predpostavlja, da struktura
protein-ligand, pridobljena s proteinsko kristalografijo, ustreza strukturi kompleksa v
ravnotežju. Interakcijska energija se nato izračuna na osnovi 3D koordinat kompleksa protein-
ligand. Algoritem izračuna posamezne prispevke interakcijske energije, ki se zaradi aditivnosti
termodinamskih funkcij dajo sešteti in dajo oceno celotne energije interakcije. Dobljeno
enačbo so poimenovali temeljna (ang. master) enačba.
∆!"#$!" = ∆%&'"($)*%+" + ∆($#'$,-+$&+$ + ∆).&/.(0$*%+" + ∆1%2$&+$
116
obravnavani molekularni sistem. Predstavlja povezavo med fizikalnimi teorijami, ki opisujejo
obnašanje atomov in molekul - kvantno mehaniko in molekulsko mehaniko ter klasično
termodinamiko. Temelji na ergodijski hipotezi, ki trdi, da je časovno povprečje poljubne količine
enako ansambelskemu povprečju te količine.
Enačbe statistične mehanike predstavljajo teoretično osnovo za razvoj cenilnih (ang. scoring)
funkcij, ki omogočajo hitrejše in enostavnejše napovedovanje vezavne konstante molekul, in
so enostavnejše od popolnoma fizikalno osnovanega pristopa izračuna. Cenilne funkcije so
uspešne le pod pogojem, da le-ta zelo dobro opredeli fizikalne sile, udeležene v interakciji, in
da je tridimenzionalna struktura receptorja znana.
Cenilne funkcije, ki ocenijo moč interakcij med ligandom in biološko makromolekulo, poskušajo
oceniti prosto energijo vezave. Najprej so razvili metode, ki so težile k čim bolj natančni
simulaciji fizikalno-kemijskega procesa vezave liganda na protein. Te metode uporabljajo
simulacije molekulske dinamike za generiranje ustreznih molekulskih ansamblov ligand-tarča
in omogočajo natančen izračun proste energije vezave z uporabo enačb statistične mehanike.
Metode, kot so perturbacija proste energije, termodinamska integracija in metoda počasne
rasti, so sicer zelo natančne, vendar žal tudi počasne in računsko zahtevne. V procesu
načrtovanja učinkovin jih zato uporabljamo redkeje.
Kasneje so razvili metode, ki se poslužujejo mnogih približkov in pri računu zanemarijo
določene aspekte vezave. Vsaka od skupin znanih cenilnih funkcij ima svoje prednosti in
slabosti in trenutno nobena ne izpolnjuje vseh pogojev idealne funkcije, ki naj bi bila zanesljiva,
natančna, robustna, splošno uporabna in fizikalno osnovana.
Cenilne funkcije delimo na tri skupine:
1. Cenilne funkcije, ki temeljijo na polju sil
2. Empirične cenilne funkcije
3. Cenilne funkcije, dobljene s pomočjo statistične mehanike
1. Cenilne funkcije, ki temeljijo na polju sil (ang. force-field scoring function) ocenijo interakcijo
kot vsoto neveznih van der Waalsovih in elektrostatskih členov – t. i. interakcijsko energijo, ki
ji dodajo še empirično izračunane solvatacijske prispevke. Te cenilne funkcije za izračun
uporabljajo empirična polja sil MM, ki smo jih že spoznali, kot sta npr. AMBER in CHARMM.
Izgradnja funkcije poteka navadno po dveh metodologijah.
Prva poizkuša dosledno opisati termodinamski cikel, ki opisuje nastanek kompleksa med
proteinom in ligandom, kar je zelo dolgotrajno. Drugi pristop pa predpostavlja, da struktura
protein-ligand, pridobljena s proteinsko kristalografijo, ustreza strukturi kompleksa v
ravnotežju. Interakcijska energija se nato izračuna na osnovi 3D koordinat kompleksa protein-
ligand. Algoritem izračuna posamezne prispevke interakcijske energije, ki se zaradi aditivnosti
termodinamskih funkcij dajo sešteti in dajo oceno celotne energije interakcije. Dobljeno
enačbo so poimenovali temeljna (ang. master) enačba.
∆!"#$!" = ∆%&'"($)*%+" + ∆($#'$,-+$&+$ + ∆).&/.(0$*%+" + ∆1%2$&+$
116
