Page 118 - Perdih, Andrej, Katja Lakota, Alja Prah. 2020. Strukture bioloških molekul. Univerzitetni učbenik z recenzijo in navodila za vaje. Koper: Založba Univerze na Primorskem.
P. 118
andrej perdih, katja lakota, alja prah
Posledice, ki sledijo iz te definicije, so:
1. Farmakofor opisuje nujne sterične in elektronske točke v prostoru, ki so potrebne za
optimalno interakcijo liganda s preiskovano farmakološko relevantno tarčo.
2. Farmakofor nikoli ne predstavlja realne molekule/liganda ali zbirke funkcionalnih
skupin in je najvišji nivo abstrakcije le-teh, ki še vedno upošteva sposobnosti
funkcionalnih skupin za interakcijo s preiskovano tarčo.
3. Farmakofori niso specifične funkcionalne skupine ali deli molekul.
V Preglednici 1 so navedeni pomembnejši farmakoforni elementi in njihove shematske oznake,
ki jih uporabljamo za postavitev 3D farmakofornega modela. Predstavljajo točke v prostoru,
obdane z določenim tolerančnim radijem, v katerem mora ležati fragment preiskovane
molekule, ki izkazuje enake lastnosti kot posamezni farmakoforni element (npr. ionski center,
hidrofobna interakcija, sterična omejitev, aromatski obroč itd.). Pri farmakofornih elementih,
ki opisujejo donorje in akceptorje vodikove vezi, moramo poleg tolerančnega radija upoštevati
še usmerjenost H-vezi v prostoru, zato jim moramo dodati še geometrijsko omejitev, ki
omogoča tvorbo H-vezi le pri določenih vrednostih interakcijskega kota.
Preglednica 1. Pregled pomembnejših farmakofornih elementov.
Farmakoforni Funkcija Farmakoforni Funkcija
element element
Kationski Hidrofobna
center interakcija
Anionski Aromatski
center
Donor obroč
vodikove
vezi Interakcija s kovinskim
ionom
Akceptor
vodikove Sterična (prostorska)
omejitev
vezi
Obstajata dva temeljna pristopa gradnje farmakofornega modela (Slika 6).
1. Farmakofor lahko zgradimo s pomočjo znane tridimenzionalne strukture kompleksa
protein/ligand, ki jo pridobimo s kristalografskimi ali NMR eksperimenti. To so na
strukturi temelječi farmakofori (ang. structure-based pharmacophores).
2. Druga možnost je, da farmakofor postavimo na osnovi niza več ligandov z znano
biološko aktivnostjo, za katere predpostavljamo, da se vežejo v isto aktivno mesto z
identičnim vzorcem medmolekulskega prepoznavanja. To so na ligandih temelječi
farmakofori (ang. ligand-based pharmacophore). Ključni parameter postavljanja
farmakofornih modelov predstavlja tudi pravilno obravnavanje fleksibilnosti molekul.
118
Posledice, ki sledijo iz te definicije, so:
1. Farmakofor opisuje nujne sterične in elektronske točke v prostoru, ki so potrebne za
optimalno interakcijo liganda s preiskovano farmakološko relevantno tarčo.
2. Farmakofor nikoli ne predstavlja realne molekule/liganda ali zbirke funkcionalnih
skupin in je najvišji nivo abstrakcije le-teh, ki še vedno upošteva sposobnosti
funkcionalnih skupin za interakcijo s preiskovano tarčo.
3. Farmakofori niso specifične funkcionalne skupine ali deli molekul.
V Preglednici 1 so navedeni pomembnejši farmakoforni elementi in njihove shematske oznake,
ki jih uporabljamo za postavitev 3D farmakofornega modela. Predstavljajo točke v prostoru,
obdane z določenim tolerančnim radijem, v katerem mora ležati fragment preiskovane
molekule, ki izkazuje enake lastnosti kot posamezni farmakoforni element (npr. ionski center,
hidrofobna interakcija, sterična omejitev, aromatski obroč itd.). Pri farmakofornih elementih,
ki opisujejo donorje in akceptorje vodikove vezi, moramo poleg tolerančnega radija upoštevati
še usmerjenost H-vezi v prostoru, zato jim moramo dodati še geometrijsko omejitev, ki
omogoča tvorbo H-vezi le pri določenih vrednostih interakcijskega kota.
Preglednica 1. Pregled pomembnejših farmakofornih elementov.
Farmakoforni Funkcija Farmakoforni Funkcija
element element
Kationski Hidrofobna
center interakcija
Anionski Aromatski
center
Donor obroč
vodikove
vezi Interakcija s kovinskim
ionom
Akceptor
vodikove Sterična (prostorska)
omejitev
vezi
Obstajata dva temeljna pristopa gradnje farmakofornega modela (Slika 6).
1. Farmakofor lahko zgradimo s pomočjo znane tridimenzionalne strukture kompleksa
protein/ligand, ki jo pridobimo s kristalografskimi ali NMR eksperimenti. To so na
strukturi temelječi farmakofori (ang. structure-based pharmacophores).
2. Druga možnost je, da farmakofor postavimo na osnovi niza več ligandov z znano
biološko aktivnostjo, za katere predpostavljamo, da se vežejo v isto aktivno mesto z
identičnim vzorcem medmolekulskega prepoznavanja. To so na ligandih temelječi
farmakofori (ang. ligand-based pharmacophore). Ključni parameter postavljanja
farmakofornih modelov predstavlja tudi pravilno obravnavanje fleksibilnosti molekul.
118
