Page 117 - Perdih, Andrej, Katja Lakota, Alja Prah. 2020. Strukture bioloških molekul. Univerzitetni učbenik z recenzijo in navodila za vaje. Koper: Založba Univerze na Primorskem.
P. 117
strukture bioloških molekul
ΔGinterakcije predstavlja spremembo proste energije zaradi specifičnih elektrostatskih in van der
Waalsovih sil. ΔGraztapljanja je solvatacijska prosta energija, ΔGkonformacije predstavlja spremembo
proste energije proteina in liganda pri nastanku kompleksa in posledično manjšo fleksibilnost
obeh interakcijskih partnerjev. ΔGgibanja je vsota členov ΔGrotacija, ΔGtraslacija/rotacija in ΔGvibracije, ki
se spremenijo med tvorbo kompleksa.
2. Empirične cenilne funkcije (ang. empirical scoring function) temeljijo na eksperimentalno
določenih kompleksih protein-ligand. Vezavna energija ΔGvezave kompleksa je s koeficienti
utežena vsota številnih empiričnih členov (npr. člena za H-vezi, hidrofobne interakcije,
interakcije s kovinami ipd.).
∆"#$%"# = /(∆&&(, ))
Utežne koeficiente ΔGi pridobijo tako, da eksperimentalno strukturo korelirajo z
eksperimentalnimi vrednostmi konstant (Ki) z eno od statističnih metod (npr. multivariantno
analizo). Njihova glavna prednost je hitrost, saj potrebujejo za izračun le delček sekunde.
Preciznost napovedi, ki jo te funkcije dosežejo, je 1-1.5 velikostnega razreda eksperimentalne
Ki. Slabost empiričnih cenilnih funkcij je v dejstvu, da ni povsem jasno, do katere mere jih lahko
uporabljamo za napovedi vezavnih konstant ligandov, ki se strukturno zelo razlikujejo od tistih,
s pomočjo katerih so prvotno izračunali utežne koeficiente.
3. Cenilne funkcije, dobljene s pomočjo statistične mehanike (ang. knowledge-based scoring
function), prav tako temeljijo na eksperimentalno določenih 3D strukturah kompleksov ligand-
receptor. Osnovane so na predpostavki, da so medatomske razdalje, ki se pogosteje pojavljajo
v kompleksih, ugodnejše od drugih razdalj. S statističnim vrednotenjem razdalj med atomi
liganda in proteina dobimo preproste potenciale atomskih interakcij, ki nato služijo za oceno
celokupne interakcije.
Zelo pogosta je uporaba več cenilnih funkcij skupaj, ocenjevanje na osnovi konsenza (ang.
consensus scoring), ki v nekaterih primerih daje boljše rezultate.
4. TRIDIMENZIONALNI FARMAKOFORNI MODELI
Farmakofor je po IUPAC definiciji zbirka steričnih in elektronskih lastnosti, ki so potrebne za
zagotovitev optimalnih medmolekulskih interakcij s specifično biološko tarčo, in vodijo do
indukcije ali inhibicije biološkega odziva (Slika 5).
Slika 5. Mala molekula in njen 3D farmakoforni model, ki ustreza njenim steričnim in
elektrostatskim lastnostim. Za definicijo farmakofornih elementov glej Preglednico 1.
117
ΔGinterakcije predstavlja spremembo proste energije zaradi specifičnih elektrostatskih in van der
Waalsovih sil. ΔGraztapljanja je solvatacijska prosta energija, ΔGkonformacije predstavlja spremembo
proste energije proteina in liganda pri nastanku kompleksa in posledično manjšo fleksibilnost
obeh interakcijskih partnerjev. ΔGgibanja je vsota členov ΔGrotacija, ΔGtraslacija/rotacija in ΔGvibracije, ki
se spremenijo med tvorbo kompleksa.
2. Empirične cenilne funkcije (ang. empirical scoring function) temeljijo na eksperimentalno
določenih kompleksih protein-ligand. Vezavna energija ΔGvezave kompleksa je s koeficienti
utežena vsota številnih empiričnih členov (npr. člena za H-vezi, hidrofobne interakcije,
interakcije s kovinami ipd.).
∆"#$%"# = /(∆&&(, ))
Utežne koeficiente ΔGi pridobijo tako, da eksperimentalno strukturo korelirajo z
eksperimentalnimi vrednostmi konstant (Ki) z eno od statističnih metod (npr. multivariantno
analizo). Njihova glavna prednost je hitrost, saj potrebujejo za izračun le delček sekunde.
Preciznost napovedi, ki jo te funkcije dosežejo, je 1-1.5 velikostnega razreda eksperimentalne
Ki. Slabost empiričnih cenilnih funkcij je v dejstvu, da ni povsem jasno, do katere mere jih lahko
uporabljamo za napovedi vezavnih konstant ligandov, ki se strukturno zelo razlikujejo od tistih,
s pomočjo katerih so prvotno izračunali utežne koeficiente.
3. Cenilne funkcije, dobljene s pomočjo statistične mehanike (ang. knowledge-based scoring
function), prav tako temeljijo na eksperimentalno določenih 3D strukturah kompleksov ligand-
receptor. Osnovane so na predpostavki, da so medatomske razdalje, ki se pogosteje pojavljajo
v kompleksih, ugodnejše od drugih razdalj. S statističnim vrednotenjem razdalj med atomi
liganda in proteina dobimo preproste potenciale atomskih interakcij, ki nato služijo za oceno
celokupne interakcije.
Zelo pogosta je uporaba več cenilnih funkcij skupaj, ocenjevanje na osnovi konsenza (ang.
consensus scoring), ki v nekaterih primerih daje boljše rezultate.
4. TRIDIMENZIONALNI FARMAKOFORNI MODELI
Farmakofor je po IUPAC definiciji zbirka steričnih in elektronskih lastnosti, ki so potrebne za
zagotovitev optimalnih medmolekulskih interakcij s specifično biološko tarčo, in vodijo do
indukcije ali inhibicije biološkega odziva (Slika 5).
Slika 5. Mala molekula in njen 3D farmakoforni model, ki ustreza njenim steričnim in
elektrostatskim lastnostim. Za definicijo farmakofornih elementov glej Preglednico 1.
117
