Page 38 - Perdih, Andrej, Katja Lakota, Alja Prah. 2020. Strukture bioloških molekul. Univerzitetni učbenik z recenzijo in navodila za vaje. Koper: Založba Univerze na Primorskem.
P. 38
andrej perdih, katja lakota, alja prah
membrani in povezujejo celično zunanjost z njeno notranjostjo (npr. ionski kanali, tirozin
kinazni receptorji, z G-proteinom sklopljeni receptorji).
Prvi korak celične signalizacije je vezava liganda na receptor. Podobno kot encimi so tudi
receptorji specifični za posamezne ligande. Ligandi so lahko endogeni ali eksogeni, proteini,
hormoni, živčni prenašalci, zdravila ali toksini. Za vezavo na intracelularne receptorje morajo
ligandi preiti celično membrano, zato so to tipično majhne hidrofobne molekule (npr. steroidi).
Za vezavo na površinske receptorje prehod celične membrane ni nujen, zato so taki ligandi
lahko tudi polarni ali nabiti.
Ligande ločimo na agoniste in na antagoniste (Slika 39). Agonist je ligand, ki aktivira receptor in
sproži biološki odgovor. Endogeni agonist z največjo učinkovitostjo je definiran kot polni
agonist. Agonisti so lahko kompetitivni, ki tekmujejo za vezavno mesto z endogenim ligandom,
ali pa alosterični regulatorji, ki se vežejo na drugo mesto kot endogeni ligand in spremenijo
vezavno mesto za ligand tako, da je afiniteta vezave večja. Delni oz. parcialni agonisti sprožijo
odziv, vendar tudi če so vsi receptorji zasedeni z delnim agonistom, ne more priti do 100 %
učinka. Antagonist je ligand, ki se na receptor veže, ne sproži pa nobenega učinka, kar povzroči
inhibicijo signalne poti, saj ne more priti do vezave agonista. Antagonisti so lahko kompetitivni
ali nekompetitivni in reverzibilni ali ireverzibilni. Tipično se antagonisti vežejo močneje kot
agonisti in jih lahko izpodrinejo.
Slika 39. Glede na učinek ki ga sprožijo, ločimo ligande na agoniste in na antagoniste.
Z G-proteinom sklopljeni receptorji (GPCR)
Predvideva se, da človeški genom kodira približno 800 z G-proteinom sklopljenih receptorjev
oz. GPCR, ki so najpogostejše tarče zdravilnih učinkovin. Z G-proteinom sklopljeni receptorji
(Slika 40) sedemkrat preidejo celično membrano, znotraj celice pa imajo vezan G-protein, ki
sestoji iz treh različnih podenot α, β in γ (kar imenujemo heterotrimer). Po vezavi liganda na
del receptorja na zunanji strani celice pride do konformacijske spremembe receptorja.
Posledično se znotraj celice odcepi α-podenota G-proteina z vezanim GTP, ki naprej aktivira
različne poti (npr. cAMP ali fosfatidilinozitol signalno pot). Po kaskadi reakcij to v končni fazi
pripelje do spremenjenega izražanja genov, spremenjene permeabilnosti membrane,
spremenjenega znotrajceličnega metabolizma in podobno. V to skupino spadajo npr. beta
adrenergični receptorji, rodopsin, dopaminski receptorji, kot tudi nekateri serotoninski
receptorji.
38
membrani in povezujejo celično zunanjost z njeno notranjostjo (npr. ionski kanali, tirozin
kinazni receptorji, z G-proteinom sklopljeni receptorji).
Prvi korak celične signalizacije je vezava liganda na receptor. Podobno kot encimi so tudi
receptorji specifični za posamezne ligande. Ligandi so lahko endogeni ali eksogeni, proteini,
hormoni, živčni prenašalci, zdravila ali toksini. Za vezavo na intracelularne receptorje morajo
ligandi preiti celično membrano, zato so to tipično majhne hidrofobne molekule (npr. steroidi).
Za vezavo na površinske receptorje prehod celične membrane ni nujen, zato so taki ligandi
lahko tudi polarni ali nabiti.
Ligande ločimo na agoniste in na antagoniste (Slika 39). Agonist je ligand, ki aktivira receptor in
sproži biološki odgovor. Endogeni agonist z največjo učinkovitostjo je definiran kot polni
agonist. Agonisti so lahko kompetitivni, ki tekmujejo za vezavno mesto z endogenim ligandom,
ali pa alosterični regulatorji, ki se vežejo na drugo mesto kot endogeni ligand in spremenijo
vezavno mesto za ligand tako, da je afiniteta vezave večja. Delni oz. parcialni agonisti sprožijo
odziv, vendar tudi če so vsi receptorji zasedeni z delnim agonistom, ne more priti do 100 %
učinka. Antagonist je ligand, ki se na receptor veže, ne sproži pa nobenega učinka, kar povzroči
inhibicijo signalne poti, saj ne more priti do vezave agonista. Antagonisti so lahko kompetitivni
ali nekompetitivni in reverzibilni ali ireverzibilni. Tipično se antagonisti vežejo močneje kot
agonisti in jih lahko izpodrinejo.
Slika 39. Glede na učinek ki ga sprožijo, ločimo ligande na agoniste in na antagoniste.
Z G-proteinom sklopljeni receptorji (GPCR)
Predvideva se, da človeški genom kodira približno 800 z G-proteinom sklopljenih receptorjev
oz. GPCR, ki so najpogostejše tarče zdravilnih učinkovin. Z G-proteinom sklopljeni receptorji
(Slika 40) sedemkrat preidejo celično membrano, znotraj celice pa imajo vezan G-protein, ki
sestoji iz treh različnih podenot α, β in γ (kar imenujemo heterotrimer). Po vezavi liganda na
del receptorja na zunanji strani celice pride do konformacijske spremembe receptorja.
Posledično se znotraj celice odcepi α-podenota G-proteina z vezanim GTP, ki naprej aktivira
različne poti (npr. cAMP ali fosfatidilinozitol signalno pot). Po kaskadi reakcij to v končni fazi
pripelje do spremenjenega izražanja genov, spremenjene permeabilnosti membrane,
spremenjenega znotrajceličnega metabolizma in podobno. V to skupino spadajo npr. beta
adrenergični receptorji, rodopsin, dopaminski receptorji, kot tudi nekateri serotoninski
receptorji.
38
