Page 37 - Perdih, Andrej, Katja Lakota, Alja Prah. 2020. Strukture bioloških molekul. Univerzitetni učbenik z recenzijo in navodila za vaje. Koper: Založba Univerze na Primorskem.
P. 37
strukture bioloških molekul
Slika 38. Inhibitorji so lahko kompetitivni ali nekompetitivni.
Encimi so posebej pomembni v metabolizmu (npr. citokromi, proteaze), pa tudi pri prenašanju
signalov in celični regulaciji (npr. kinaze, fosfataze).
Citokrom P450 je družina oksidaznih encimov, ki vsebujejo kofaktor hem – pomembna je pri
sintezi hormonov, holesterola ter metabolizmu toksičnih endogenih in eksogenih substanc.
Tako Cyp3A4 katalizira pretvorbo lipofilnih molekul v bolj hidrofilne. Njegovi substrati so kofein,
teofilin, testosteron, med drugim pa metabolizira tudi 50 % vseh uporabljanih zdravil. Nahaja
se v jetrih, kjer omogoča, da se snovi iz krvi lahko izločijo skozi urin, in v tankem črevesju.
Resveratrol iz rdečega vina in furanokumarini iz soka grenivke so ireverzibilni, samomorilski
inhibitorji Cyp3A4, kar pomeni, da postanejo reaktivni šele med samo katalitično reakcijo ("se
porabijo") in se ireverzibilno vežejo na encim.
Okrog 5 % zdravilnih učinkovin učinkuje na proteaze. To so encimi, ki povzročijo hidrolizo
peptidne vezi v proteinih. Evolucijsko so se razvile večkrat, zato obstaja več tipov proteaz z
različnim mehanizmom cepitve peptidne vezi. Največkrat zdravilna učinkovina posnema
strukturo substrata in z njim tekmuje za vezavo v aktivno mesto encima. Primer takih zdravilnih
učinkovin so zaviralci encima angiotenzin konvertaze (ACE) in HIV-proteaz. Glavni problem pri
razvoju novih učinkovin pa je doseganje selektivnosti za vezavo v aktivno mesto encima.
Druga velika družina zdravilnih učinkovin deluje na encime kinaze. To so encimi, ki povzročijo
fosforilacijo hidroksilnih skupin na aminokislinah. Glede na to, katero aminokislino fosforilirajo,
jih delimo na tirozinske kinaze in serin/treoninske kinaze- Kinaze so pomembno vpletene v
prenos signalov, povezanih s celičnim ciklom, apoptozo in diferenciacijo, in zato z mnogimi
bolezenskimi stanji, še posebej pa z rakom. Kinaze vsebujejo manjšo domeno, na katero se veže
ATP, in večjo domeno na katero se veže peptid. V aktivnem mestu se zgodi prenos zadnje
fosfatne skupine ATP na peptid — nastaneta ADP in fosforiliran peptid. V glavnem se kot
zdravilne učinkovine razvijajo kinazni inhibitorji, ki zavirajo delovanje preveč delujočih kinaz —
večina razvitih učinkovin tekmuje z ATP za vezavno mesto (inhibitorji tipa I), medtem ko se
drugi vežejo na nekatalitično mesto v neaktivni kinazi (inhibitorji tipa II).
4.3.2. Receptorji
Receptorji so molekule v celični membrani, citosolu ali jedru, ki vežejo ligande in se s tem tako
spremenijo, da aktivirajo ali inhibirajo biokemijsko pot ter tako sodelujejo v procesih celične
signalizacije. V grobem lahko receptorje razdelimo na intracelularne, ki se nahajajo znotraj
celice v citoplazmi ali v jedru (npr. jedrni receptorji), in na tiste, ki se nahajajo v celični
37
Slika 38. Inhibitorji so lahko kompetitivni ali nekompetitivni.
Encimi so posebej pomembni v metabolizmu (npr. citokromi, proteaze), pa tudi pri prenašanju
signalov in celični regulaciji (npr. kinaze, fosfataze).
Citokrom P450 je družina oksidaznih encimov, ki vsebujejo kofaktor hem – pomembna je pri
sintezi hormonov, holesterola ter metabolizmu toksičnih endogenih in eksogenih substanc.
Tako Cyp3A4 katalizira pretvorbo lipofilnih molekul v bolj hidrofilne. Njegovi substrati so kofein,
teofilin, testosteron, med drugim pa metabolizira tudi 50 % vseh uporabljanih zdravil. Nahaja
se v jetrih, kjer omogoča, da se snovi iz krvi lahko izločijo skozi urin, in v tankem črevesju.
Resveratrol iz rdečega vina in furanokumarini iz soka grenivke so ireverzibilni, samomorilski
inhibitorji Cyp3A4, kar pomeni, da postanejo reaktivni šele med samo katalitično reakcijo ("se
porabijo") in se ireverzibilno vežejo na encim.
Okrog 5 % zdravilnih učinkovin učinkuje na proteaze. To so encimi, ki povzročijo hidrolizo
peptidne vezi v proteinih. Evolucijsko so se razvile večkrat, zato obstaja več tipov proteaz z
različnim mehanizmom cepitve peptidne vezi. Največkrat zdravilna učinkovina posnema
strukturo substrata in z njim tekmuje za vezavo v aktivno mesto encima. Primer takih zdravilnih
učinkovin so zaviralci encima angiotenzin konvertaze (ACE) in HIV-proteaz. Glavni problem pri
razvoju novih učinkovin pa je doseganje selektivnosti za vezavo v aktivno mesto encima.
Druga velika družina zdravilnih učinkovin deluje na encime kinaze. To so encimi, ki povzročijo
fosforilacijo hidroksilnih skupin na aminokislinah. Glede na to, katero aminokislino fosforilirajo,
jih delimo na tirozinske kinaze in serin/treoninske kinaze- Kinaze so pomembno vpletene v
prenos signalov, povezanih s celičnim ciklom, apoptozo in diferenciacijo, in zato z mnogimi
bolezenskimi stanji, še posebej pa z rakom. Kinaze vsebujejo manjšo domeno, na katero se veže
ATP, in večjo domeno na katero se veže peptid. V aktivnem mestu se zgodi prenos zadnje
fosfatne skupine ATP na peptid — nastaneta ADP in fosforiliran peptid. V glavnem se kot
zdravilne učinkovine razvijajo kinazni inhibitorji, ki zavirajo delovanje preveč delujočih kinaz —
večina razvitih učinkovin tekmuje z ATP za vezavno mesto (inhibitorji tipa I), medtem ko se
drugi vežejo na nekatalitično mesto v neaktivni kinazi (inhibitorji tipa II).
4.3.2. Receptorji
Receptorji so molekule v celični membrani, citosolu ali jedru, ki vežejo ligande in se s tem tako
spremenijo, da aktivirajo ali inhibirajo biokemijsko pot ter tako sodelujejo v procesih celične
signalizacije. V grobem lahko receptorje razdelimo na intracelularne, ki se nahajajo znotraj
celice v citoplazmi ali v jedru (npr. jedrni receptorji), in na tiste, ki se nahajajo v celični
37
